عنوان :
استفاده از روش‌هاي محاسباتي براي طراحي تركيبات مؤثر در درمان بيماري آلزايمر و بررسي دارورساني نانوساختارهاي مختلف براي عبور اين تركيبات از سد خوني- مغزي
نويسنده اصلي :
محبوبه اسلامي
مقطع تحصيلي :
دكتري
چكيده :
چكيده روند رو به رشد مبتلايان به بيماري آلزايمر در قرن بيست و يكم، نياز به بررسي جنبه‌هاي مختلف اين بيماري را پيش از پيش ضروري ساخته است. در اين راستا روش‌هاي محاسباتي به عنوان ابزاري توانمند، زمينه‌ي طراحي و بررسي داروهاي كارآمد را با صرف زمان و هزينه‌ي كمتر تسهيل مي‌كنند. از آنجا كه مهار آنزيم‌هاي كولين استراز از قديمي‌ترين رويكردهاي درماني آلزايمر محسوب مي‌شود، در گام نخست از اين پايان نامه حالت پروتونه شدن اسيد آمينه‌هاي باردار براي آنزيم‌هاي استيل كولين استراز (AChE) و بوتريل كولين استراز (BChE) با كمك روش‌هاي داكينگ مولكولي و شبيه‌سازي ديناميك مولكولي (MD) مورد بررسي قرار گرفت. نتايج بدست آمده از لزوم پروتونه شدن اسيد آمينه‌‌هاي اسيد گلوتاميك 199 و 445 (Glu199 و Glu445) در ساختار آنزيم استيل كولين استراز، بر خلاف تمام اسيد آمينه‌هاي اسيد گلوتاميك، حكايت مي‌كند. از سوي ديگر داروي تاكرين به عنوان قديمي‌تري داروي آلزايمر و ليگاندهاي بيس (7) تاكرين (Bis(7)tacrine) و سيستامين- تاكرين دايمر (Cystamine-tacrine dimer) به عنوان ليگاندهاي اميد بخش در درمان اين بيماري، با كمك روش‌هاي محاسباتي مورد ارزيابي قرار گرفتند. روش‌هاي محاسباتي به خوبي توانستند مقادير IC50 گزارش شده در تحقيقات تجربي را توجيه كرده و ارتباط بين نتايج تجربي بدست آمده و ساختار جايگاه فعال دو آنزيم را روشن ساختند. در مرحله‌ي طراحي دارو، دو ليگاند چند منظوره‌ي Bis(7)tacrine-SAC و Tacrine-C3CA به ترتيب با جانشيني پل هفت كربني در ساختار ليگاندBis(7)tacrine با تركيب اس- آليل سيستئين و جانشيني بخش تتراهيدروآنتراسن در يك سمت ليگاند Bis(7)tacrine با يك واحد كومارين-3-كربوكسيليك اسيد ، طراحي شدند و كارآيي آنها با روش‌هاي محاسباتي ارزيابي شد. نتايج بدست آمده از محاسبات مكانيك كوانتومي، داكينگ مولكولي، شبيه‌سازي‌هاي ديناميك مولكولي و محاسبات انرژي آزاد اتصال، توانايي اين دو ليگاند را در هدف‌گيري همزمان چند پاتوژن مهم بيماري آلزايمر تأييد كردند. مهار مناسب آنزيم‌هاي AChE و BChE، كي‌ليت يون‌هاي فلزي و روبش راديكال‌هاي آزاد از جمله قابليت‌هاي تأييد شده‌ي ليگاندهاي طراحي شده مي‌باشند. در گام بعدي، به دليل اهميت كي‌ليت يون‌هاي فلزي از فضاي بين نورون‌ها در درمان بيماري آلزايمر، قابليت‌ دو مشتق مهم 8- هيدروكسي‌كينولين ( Clioquinol و PBT2) به عنوان عوامل كي‌ليت كنند‌ه‌ي شناخته شده، با كمك مكانيك كوانتومي مورد بررسي قرار گرفت. بر اساس نتايج بدست آمده، توانايي Clioquinol در كي‌ليت يون‌هاي فلزي بيشتر از PBT2 مي‌باشد. علاوه بر اين جانشيني اتم اكسيژن با اتم گوگرد در ساختار Clioquinol موجب بهبود قابليت اين ليگاند در كي‌ليت تمام يون‌هاي فلزي شده است. از سوي ديگر به دليل اهميت عبور دادن داروها از سد خوني- مغزي و از آنجا كه تركيبات بررسي شده در اين پايان‌نامه بر پايه‌ي داروي تاكرين هستند، سازگاري تاكرين با دو نانوذره‌ي پليمري پلي بوتيل سيانو آكريلات و كيتوسان با كمك شبيه‌سازي ديناميك مولكولي بررسي شد. در مجموع نتايج بدست آمده سازگاري بيشتر مولكول تاكرين را با پلي بوتيل سيانو آكريلات تأييد كردند. علاوه بر اين نتايج حاصل از شبيه‌سازي‌هاي انجام شده حاكي از آن است كه با افزايش طول زنجيره‌ي پلي بوتيل سيانو آكريلات، برهمكنش بين مولكول تاكرين و اين زنجيره‌ي پليمري قوي‌تر مي‌شود در حالي كه اين روند در مورد كيتوسان بدست نيامده است. واژه‌هاي كليدي: بيماري آلزايمر، شبيه‌سازي ديناميك مولكولي، داكينگ مولكولي، دارو رساني
شماره ركورد :
100501
دانشگاه :
دانشگاه علم و صنعت ايران
استاد مشاور :
دكتر سيد مجيد هاشميان‌زاده
رشته تحصيلي :
شيمي فيزيك
استاد راهنما :
دكتر سيد ابوالفضل سيد سجادي
نسخه ديجيتال :
دارد
آدرس اينترنتي :
لينک به اين مدرک :

بازگشت