مطالعه رابطه ساختمان فعاليت كمي دوبعدي مشتقات مهاركننده آنزيم كيناز - چسبندگي موضعي (FAK)

رشت

مقدمه: كيناز چسبندگي موضعي (FAK) يك تيروزين كيناز غيرگيرندهاي است كه در تكثير، تهاجم و متاستاز تومور نقش دارد. استفاده از روش هاي كامپيوتري براي طراحي مهاركننده هاي جديد FAK مي تواند هزينه ها و زمان را كاهش دهد. در اين مطالعه از روش هاي خطي شامل رگرسيون خطي چندگانه (MLR) و حداقل مربعات جزئي (PLS) و روش هاي غير غيرخطي شامل شبكه عصبي مصنوعي (ANN) و ماشين بردار پشتيبان (SVM) جهت مدل سازي استفاده شد. سپس از داكينگ مولكولي براي مطالعه برهمكنش ها مولكول ها استفاده شد . مواد و روش ها: 140 مشتق پيريميدين از مقالات جمع آوري و با HyperChem رسم و از نظر انرژي بهينه سازي شدند. توصيفگرها با استفاده از نرم افزار Dragon محاسبه شدند و با استفاده از روشهاي مختلف نظير GA-PLS و رگرسيون گام به گام تعداد توصيفگرها كاهش يافت. مدل هاي رابطه ساختمان فعاليت دو بعدي - ( 2D-QSAR ) با استفاده از نرم افزارهاي SPSS 26 ، MATLAB R2018b و Statistica™ طراحي شدند. داكينگ مولكولي با استفاده از نرم افزارهاي Viewerlite ، Autodock VINA در Pyrx و Discovery Studio انجام شد.سپس اعتبار سنجي داخلي و خارجي بر روي اين مدل ها صورت گرفت . نتايج: در نهايت 11 توصيفگرانتخاب شدند. مقادير 2R براي مجموعه آموزش در مدل هاي MLR ، PLS ، ANN و SVM به ترتيب 811 / 0 ، 747 / 0 ، 866 / 0 و 841 / 0 گزارش شدند.بر اساس اعتبار سنجي داخلي و خارجي تمامي مدل ها معتبر بودند. بر اساس مطالعه داكينگ دو پيوند هيدروژني بين نيتروژن پيريميدين مهاركننده ها و سيستئين 502 در FAK ايجاد مي شوند )انرژي اتصال از 9 / 9 تا - 4 / 11 كيلوژول بر مول(. - بحث: براساس 11 توصيفگر انتخاب شده، جرم اتمي، شكل سه بعدي، قطبيت و الكتروگاتيوي بر فعاليت مهاركنندگي تاثير مثبت داشتند. برخلاف توصيفگرهاي فوق، توپولوژي و پلاريزه شدن اثرات منفي بر فعاليت نشان دادند. با ايجاد پيوند هيدروژني بين نيتروژن شماره 1 آمينوپيريميدين و سيستئين 502 در FAK جايگيري مناسب و برهمكنشهاي مورد انتظار در مهاركننده ها ايجاد شد . نتيجه گيري: مدل ها با صحت بالا فعاليت هاي تركيبات را پيش بيني مي كردند. براساس معيارهاي آماري و نتايج اعتبارسنجي، همه روش ها معتبر بودند .

224442

علوم پزشكي گيلان