مطالعه رابطه ساختمان-فعاليت كمي دو بعدي و داكينگ مشتقات مهاركننده گيرندهي P2Y12 به عنوان تركيبات ضد تجمع پلاكتي

رشت

مقدمه: بيماري قلبي عروقي يكي از شايع ترين بيماريهايي است كه علت اصلي مرگ و مير در دنيا به شمار مي رود . تجمع پلاكت ها نقش مهمي در ايجاد لخته ايفا مي كند و رسپتور p2y12 نقش مركزي در تجمع پلاكتي دارد. لزا داروهاي مهار كننده p2y12 به طور گسترده در پيشگيري و درمان بيماري هاي قلبي عروقي استفاده مي شود. با استفاده از مطالعات مربوط به رابطه ي ساختمان _ فعاليت كمي ، مي توان ميزان فعاليت كانديد هاي دارويي را در مراحل ابتدايي اكتشاف دارو پيش بيني كرد. همچنين با استفاده از مطالعات داكينگ مولكولي، مي توان ميزان قدرت و نحوه اتصال تركيبات به رسپتور را بررسي نمود . مواد و روش ها :در اين پژوهش تعداد 97 مولكول دارو كه داراي تفاوت هاي جزئي در ساختار اصلي و IC50 كمتر از µM 50 بودند از مقالات مختلف انتخاب و با استفاده از نرم افزار HyperChem ساختار هندسي آن ها به روش نيمه تجربي و با استفاده از الگوريتم گراديان مزدوج بهينه سازي شد. در ادامه، با استفاده از نرم افزار dragon به ازاي هر مولكول 1400 توصيف كننده محاسبه شد. با استفاده از داده هاي بدست آمده تلاش شد تا از مدل خطيpls و همچنين مدل غير خطي svm براي پيش بيني pIC50 مولكول هاي مورد نظر استفاده شود .در اين راستا داه ها به 2 بخش سري آموزش و تست به صورت تصادفي تقسيم شدند از سري آموزش جهت مدل سازي و از سري تست جهت ارزيابي نهايي مدل در انتهاي كار استفاده شد مدل svm نتايج مطلوب تري را حاصل كرد. مقادير r2 و rmse مدل svm براي داده هاي سري آموزش و تست برابر و در نهايت 10 ساختاري كه IC50 بهتري داشتند براي داكينگ مولكولي استفاده شدند و با استفاده از اتوداك وينا داك شدند بدست آمد. نتايج: انتخاب توصيفگرها نشان داد كه الكترونگاتيويته اتمي، ميزان ليپوفيليسيته، شكل و حجم مولكولي از عوامل موثر بر فعاليت تركيبات هستند. بنابراين قرار دادن گروه هايي در ساختار مولكول كه بتوانند ويژگي هاي مذكور را براي ما فراهم آورند، مي تواند منجر به بهبود اثر بخشي شود. نتيجه گيري: نتايج نشان داد كه مدل ها به خوبي مي تواند فعاليت تركيبات را پيش بيني كنند. همچنين مشخص شد، تركيبات با قدرت مناسب به بخش صحيحي از رسپتور متصل مي شوند. علاوه بر اين نتايج مربوط به اعتبار سنجي نشان دادند كه تمامي فرآيند ها از اعتبار كافي برخوردار هستند.

224812

علوم پزشكي گيلان