بررسي اثر مهار هم¬زمان TLR4 و برومودومين (BRD4) بر تمايز ميكروگليا و بهبود حافظه تخريب شده در مدل موش آلزايمري القا شده با آميلوئيد بتا

رشت

سابقه و هدف: التهاب عصبي و فعال شدن ميكروگليا يكي از وقايع اصلي در بيماري آلزايمر مي‌باشد. هدف پژوهش حاضر، تغيير پلاريزاسيون ميكروگليا از فنوتيپ التهابي M1 به فنوتيپ ضدالتهابي M2 از طريق مهار هم‌زمان Toll-like رسپتور4 و BRD4 مي‌باشد. روش كار: اين مطالعه بصورت تجربي بوده و از چهل سر موش صحرايي نر نژاد ويستار استفاده شده . حيوانات بطور تصادفي به پنج گروه 8تايي تقسيم شدند و درمان‌هاي مربوطه را دريافت كردند: گروه دريافت كننده سالين، گروه دريافت كننده آميلوئيدبتا 42-1، گروه دريافت كننده آميلوئيدبتا 42-1 + JQ1 ( مهارگر BRD4) +، گروه دريافت كننده آميلوئيدبتا 42-1 + TAK-242 ( آنتاگونيست گيرنده TLR4 )، گروه دريافت كننده آميلوئيدبتا 42-1 + JQ1 + TAK-242 . پس از اتمام دوره‌ي درمان، عملكردهاي شناختي بوسيله آزمون هاي حافظه احترازي غيرفعال و ماز آبي موريس مورد سنجش قرار گرفت . سپس بخش هيپوكامپ مغز جداسازي شد. براي سنجش ميزان تمايز ميكروگلياها به سلولهاي التهابي M1 يا ضد التهابي M2 ، با استفاده از تكنيك فلوسايتومتري، شاخصهاي سطح سلولي CD86 و CD163 در سلولهاي بدست آمده از هيپوكمپ موشها مورد بررسي قرار گرفت . جمعيت سلول ها براساس ميزان بيان ماركرهاي فوق به دو دسته( CD86+ ، CD163- )سلولهاي التهابي M1 و (CD86- ، CD163+ ) سلولهاي ضدالتهابيM2 طبقه بندي شدند و ميزان بيان سلولي اين شاخصها در گروههاي مختلف با يكديگر مقايسه شدند . جهت آناليز آماري ، داده‌ها با استفاده از نرم افزار SPSS20 بررسي شدند . با استفاده از تست آماري Shapiro-wilk نرمال بودن داده ها مورد بررسي قرار گرفته و سپس ، داده ها با تست آماري ANOVA دوطرفه ( مرحله اكتساب ماز آبي موريس ) و يك طرفه و تست تعقيبي توكي آناليز شدند .P<0.05 قابل قبول انتخاب شد . نتايج: داده‌ها نشان دادند كه تزريق مزمن داخل بطني JQ1 ، با افزايش فنوتيپ M2 ميكروگليا نسبت به فنوتيپ M1 ، منجر به كاهش زمان تاخير در ورود به منطقه هدف و همچنين افزايش مدت زمان سپري‌شده در منطقه هدف در مقايسه با گروه دريافت‌كننده آميلوئيدبتا در آزمون ماز آبي موريس شد ( p<0.05 ) و هم‌زمان در آزمون رفتاري سنجش حافظه احترازي غيرفعال ، مدت زمان تاخير در ورود به منطقه تاريك دستگاه شاتل باكس را كاهش و مدت زمان حضور در منطقه تاريك دستگاه را افزايش داد (p<0.05) . در مقابل، TAK-242 با افزايش فنوتيپ M1 نسبت به M2 ، تفاوت معني‌داري در مدت زمان تاخير در ورود به منطقه هدف و كاهش مدت زمان سپري شده در منطقه هدف در آزمون رفتاري ماز آبي موريس و در مقايسه با گروه دريافت‌كننده آميلوئيدبتا ايجاد نكرد ، درحاليكه در آزمون حافظه احترازي غيرفعال مدت زمان تاخير در ورود به منطقه تاريك دستگاه شاتل باكس را افزايش داده و مدت زمان حضور در منطقه تاريك را كاهش داد (P<0/05) . نتيجه‌گيري : نتايج حاصل از پژوهش حاضر نشان‌مي‌دهد JQ1 قادر است نقص‌هاي شناختي در مدل موش آلزايمري را از طريق افزايش فوتيپ M2 ميكروگليا كاهش دهد . در مقابل مهار TLR4 از طريق كاهش ميكروگلياهاي M2 و افزايش ميكروگلياهاي M1 در هيپوكمپ با اثرات JQ1 مقابله مي‌كند . مهار هم‌زمانBRD4 و TLR4 اثر آنتاگونيستي داشته و اثرات بازيابي حافظه توسط JQ1 را خنثي مي‌كند . كلمات كليدي: آلزايمر، حافظه، ميكروگليا، BRD4، آميلوئيدبتا ، TLR4

226632

علوم پزشكي گيلان