پيش‌بيني داروپذيري پروتئين‌ها با استفاده از مدل ترنسفورمر مبتني بر توالي پروتئين و آنتولوژي ژن

اصفهان : دانشگاه صنعتي اصفهان

برق

دكتري

امروزه كشف داروهاي جديد براي درمان بيماري‌ها به عنوان يكي از چالش‌هاي علوم پزشكي و داروسازي مطرح است. اين فرآيند بسيار پرهزينه و زمان‌بر بوده و نرخ موفقيت پاييني دارد. يكي از دلايل اصلي اين ناكامي‌ها، انتخاب نادرست اهداف دارويي در مراحل اوليه است. اهداف دارويي، پروتئين‌هايي هستند كه دارو با اتصال به آن‌ها اثرات درماني مورد نظر را ايجاد مي‌كند. با افزايش توليد داده‌هاي زيستي، شناسايي پروتئين‌هاي دخيل در بيماري‌ها آسان‌تر شده است. با اين حال، چالش اصلي در استفاده باليني اين است كه كدام يك از اين پروتئين‌ها مي‌تواند به عنوان هدف دارويي مناسب انتخاب شود. شناسايي اهداف دارويي جديد به صورت يك مسئله طبقه‌بندي باينري مطرح شده است كه در آن، پروتئين‌ها به دو دسته داروپذير و داروناپذير تفكيك مي‌شوند. بسياري از روش‌هاي محاسباتي كنوني به استخراج ويژگي‌هاي مبتني بر توالي پروتئين و به‌كارگيري طبقه‌بندهاي يادگيري ماشين وابسته‌اند. اين روش‌ها با چالش‌هايي همچون سوگيري، استخراج دستي ويژگي‌ها، عدم تكرارپذيري و عدم دسترسي مواجه هستند كه كاركرد آن‌ها را محدود مي‌كند. علاوه بر اين، در مطالعات محدودي از توالي با روش‌هاي يادگيري عميق استفاده شده كه عملكردشان به ندرت بهتر از روش‌هاي يادگيري ماشين بوده است. با توجه به اهميت ساختار سه‌بعدي پروتئين در عملكرد زيستي و اتصال دارو، در اين پژوهش براي نخستين‌بار نقش ساختار در كنار توالي و ويژگي‌هاي زيستي در پيش‌بيني داروپذيري بررسي شد. براي اين منظور، مدل‌سازي ساختار با استفاده از رويكردهايي چون ابرنقاط، نقشه تعاملات و شبكه‌هاي عصبي گراف به‌كار گرفته شد. مقايسه‌ها نشان دادند كه روش‌هاي مبتني بر توالي، به‌ويژه با بهره‌گيري از بازنمايي‌هاي مدل‌هاي پيش‌آموزش‌ديده BERT و ESM-2، عملكرد بهتر و مؤثرتري نسبت به روش‌هاي مبتني بر ساختار دارند. اين نتايج نشان مي‌دهد كه اطلاعات ساختاري پروتئين‌ها در توالي آن‌ها نيز بازتاب يافته است و از آن‌جا كه استخراج اين اطلاعات از توالي، كه در دسترس‌تر از داده‌هاي ساختاري است، ساده‌تر و كارآمدتر است، بهره‌گيري از توالي در پيش‌بيني داروپذيري مزيت بيشتري دارد.در نهايت، براي ارتقا در پيش‌بيني داروپذيري، روشي نوين با نام DrugTar پيشنهاد شده است. اين روش، با ادغام مؤثر بازنمايي‌هاي توالي مدل پيش‌آموزش‌ديده ESM-2 و آنتولوژي‌هاي ژن و بهره‌گيري از يك شبكه عصبي عميق، عملكرد مطلوبي را به نمايش گذاشته است. در اين روش، براي نخستين‌بار از آنتولوژي‌هاي ژن به‌عنوان يكي از ويژگي‌هاي كليدي استفاده شده است. همچنين، به‌كارگيري تكنيك انتخاب ويژگي مبتني بر SVM از بيش‌برازش جلوگيري كرده و موجب شده DrugTar در اعتبارسنجي متقابل، به ميانگين 94/0 در هر دو شاخص AUC و AUPRC دست يابد و در عين حال توافق عالي و همبستگي بالايي با استاندارد طلايي نشان دهد. افزون بر اين، كاليبراسيون خوب، عملكرد مستقل نسبت به نمونه‌هاي منفي و توانايي در شناسايي اهداف مرتبط با هر دو گروه داروهاي كوچك‌مولكول و بيوتكنولوژيكي، از ديگر نقاط قوت DrugTar به‌شمار مي‌آيد. ارزيابي‌هاي گسترده در چندين مجموعه ‌داده و برتري نسبت به ساير مدل‌هاي پيشرفته نيز اعتبار اين روش را بيش از پيش تقويت مي‌كند. بررسي پيش‌بيني‌هاي برتر اين روش نشان مي‌دهد كه DrugTar نه تنها در شبيه‌سازي‌ها، بلكه در عمل نيز مي‌تواند در پيش‌بيني اهداف دارويي و تسهيل فرايند كشف دارو كاربردي باشد.

235456

كنترل

مهندسي برق و كامپيوتر

دانشگاه صنعتي اصفهان